Rolul osteoimunologiei în boala parodontală

Boala parodontală este o afecțiune care implică inflamarea structurilor de susținere a dintelui. Apare ca răspuns la prezența plăcii bacteriene pe structura dintelui. Sistemul de apărare al gazdei, din care fac parte imunitatea înnăscută și adaptativă, este responsabil pentru combaterea bacteriilor patologice care invadează țesutul parodontal. 

Boala parodontală este un proces inflamator care afectează aproape 90% din populație și implică structura de susținere a dinților. De obicei, este o schimbare progresivă distructivă care duce la pierderea osului și a ligamentului parodontal din jurul dinților, ceea ce poate duce în cele din urmă la pierderea acestora. 

Infecția începe în epiteliul gingival ducând la gingivita, iar în anumite condiții va progresa în țesutul conjunctiv subiacent ducând la parodontită. S-a descoperit că boala parodontală este asociată cu alte boli inflamatorii cronice, cum ar fi bolile cardiovasculare, sindromul metabolic, diabetul și artrita reumatoidă, crescând riscul de a dezvolta astfel de boli.

Legătura dintre osteoimunologie și boala parodontală

Osteoimunologia este o disciplină științifică relativ nouă, interdisciplinară, care acoperă mecanismele comune și interacțiunile dintre celulele osoase și celulele sistemului imunitar. Inițial, studierea patogenezei parodontozei s-a concentrat pe rolul infecției bacteriene. În ultimele două decenii, a existat un interes din ce în ce mai mare pentru răspunsul gazdei ca factor care determină boala parodontală. Acum se înțelege că patogeneza parodontitei implică atât răspunsul imun înnăscut, cât și dobândit. Răspunsul inițial la infecția bacteriană este o reacție inflamatorie locală care activează sistemul imunitar înnăscut.

Răspunsul inflamator are ca rezultat eliberarea unei serii de citokine și alți mediatori și propagarea inflamației și recrutarea celulelor inflamatorii în țesutul gingival. Răspândirea inflamației la țesutul conjunctiv adiacent conduce la distrugerea țesutului conjunctiv și a osului alveolar, adică semnul principal al bolii parodontale.

Deși pot părea similare, răspunsurile inflamatorii și imune din țesutul parodontal sunt destul de diferite de cele observate în altă parte a corpului. 

În cea mai mare parte, acest lucru se datorează anatomiei unice a parodonțiului și caracterului unic al infecției. Țesutul conjunctiv al parodonțiului este separat de cavitatea bucală printr-un epiteliu joncțional permeabil subțire, care are o dinamică celulară și fluidă remarcabilă care permite apariția toxinelor bacteriene și a mediatorilor inflamatori. 

Leziunea progresivă a țesutului gingival/parodontal

Potrivit modelului Page & Schroeder, pe baza constatărilor clinice și histologice, progresia leziunii gingivale/parodontale este clasificată în patru faze: inițială, precoce, stabilită și avansată: 

• Leziunea inițială

Inflamația se dezvoltă la scurt timp după acumularea plăcii pe treimea gingivală a dintelui. Leziunea inițială apare la 2 până la 4 zile după acumularea plăcii în gingia anterior sănătoasă și este localizată în șanțul gingival, incluzând epiteliul joncțional și partea cea mai coronară a țesutului conjunctiv. 

În această etapă, există o dilatare marcată a sistemului vascular, presiune hidrostatică crescută în microcirculație și goluri crescute între celulele endoteliale din capilare care conduc la creșterea permeabilității în patul microvascular. Ca rezultat, proteinele și, ulterior, fluidele încep să emane în țesut. 

Din punct de vedere clinic, există un flux crescut de lichid crevicular gingival (GCF), care ajută la diluarea și curățarea substanțelor nocive produse de biofilmul plăcii. De asemenea, în timpul acestei faze inițiale, celulele polimorfonucleare (PMN) încep să migreze în zonă sub influența moleculelor de adeziune, cum ar fi molecula de adeziune intercelulară-1 (ICAM-1) și molecula de adeziune endotelială-1 (ELAM-1). 

• Leziunea precoce

După câteva zile de acumulare a plăcii, vasele din plexul dentogingival cresc în număr. Dimensiunea și numărul crescut conduc la semnul clinic de înroșire crescută a gingiei marginale. Limfocitele și PMN-urile sunt celulele predominante în acest stadiu al gingivitei. Fibroblastele încep să prezinte semne de degenerare prin apoptoză, iar fibrele de colagen încep să se descompună pentru a oferi spațiu pentru infiltrarea leucocitelor. Stratul de celule bazale al epiteliului începe să prolifereze în încercarea de a crește bariera fizică dintre biofilm și țesutul conjunctiv. 

Această așa-numită leziune precoce poate persista perioade lungi de timp înainte de a evolua către o leziune stabilită. Acest lucru depinde de mulți factori, dar mai ales de virulența bacteriană și susceptibilitatea gazdei. Cu toate acestea, s-a demonstrat că dinții cu zone de inflamație persistentă au o rată de supraviețuire de 63,4% la 50 de ani, comparativ cu 99,5% la dinții fără inflamație.

• Leziunea stabilită

Pe măsură ce expunerea la bacteriile plăcii continuă, răspunsul inflamator din țesutul gingival continuă să se îmbunătățească. Există o infiltrație crescută a leucocitelor în epiteliul joncțional și țesutul conjunctiv. La pacienții tineri, leucocitele predominante în acest infiltrat sunt limfocitele, în timp ce la persoanele mai în vârstă, tipul de celulă dominantă este reprezentat de plasmocite. 

În acest timp, epiteliul dentogingival continuă să prolifereze, iar rețelele se extind mai adânc în țesutul conjunctiv în încercarea de a menține integritatea epitelială și o barieră la intrarea microbiană. Această leziune poate rămâne stabilă luni sau ani și poate evolua către o leziune avansată mai distructivă.

• Leziunea avansată

Infiltratul de celule inflamatorii, reprezentat în mod predominant de plasmocite, se extinde mai adânc în țesutul conjunctiv. Acest lucru are ca rezultat manifestări majore ale inflamației și leziuni tisulare imunopatologice. Există o degradare extinsă a fibrelor de colagen și o migrare mai apicală a epiteliului joncțional. În această etapă, apar pierderea atașării țesutului conjunctiv și pierderea osoasă.

Răspunsul imun și boala parodontală

Scopul principal al răspunsului gazdei este de a îndepărta agenții patogeni invadatori. În unele boli cronice, cum este parodontita, acest răspuns inflamator face parte din problemă. Bacteriile invadatoare pot provoca leziuni ale țesutului parodontal direct prin proteinaze și endotoxine și indirect prin provocarea unui răspuns al gazdei. 

Procesul inflamator care apare în boala parodontală se caracterizează prin infiltrarea leucocitelor, care limitează nivelul de invazie bacteriană și, în același timp, pot fi dăunătoare țesutului. 

Pe lângă leucocitele din infiltratul inflamator, celulele care locuiesc în parodonțiul normal, inclusiv fibroblastele, celulele epiteliale joncționale și endoteliul vascular (toate care funcționează în parodonțiul sănătos pentru a menține homeostazia), pot fi deturnate prin expunerea la agenți bacterieni precum lipopolizaharidele (LPS), citokinele precum interleukina-1 (IL-1) sau factorul de necroză tumorală-α (TNF-α) sau prostaglandinele precum prostaglandina E2 (PGE-2) și devin participanți majori la distrugerea țesuturilor.

Se presupune că progresia bolii se datorează unei combinații de mai mulți factori, inclusiv prezența bacteriilor parodontopatice, niveluri ridicate de citokine proinflamatorii, metaloproteinaze matriceale (MMP) și PGE-2 și niveluri scăzute de interleukin-10 (IL-), factorul de creștere transformator-β (TGF-β) și inhibitorii tisulari ai metaloproteinazelor (TIMP). 

În acest context, este clar că echilibrul citokinelor determină dacă are loc distrugerea țesuturilor sau dacă homeostazia este menținută. Rolul jucat de agenții patogeni bacterieni în determinarea progresiei bolii și a distrugerii parodontale este extrem de complex. 

În primul rând, boala nu este asociată cu o singură specie de bacterii, ci mai degrabă implică o gamă largă de bacterii patogene. Studierea microbiomului oral a arătat că boala parodontală este asociată în mod constant cu proporții mai mari de bacterii anaerobe și Gram-negative, cum ar fi Prevotella, Leptotrichia, Veillonella, Porphyromonas și Treponema]. Astfel de bacterii pot provoca distrugerea țesuturilor direct prin produși patogeni precum endotoxine și colagenaze sau prin provocarea unui răspuns imun.

Prima dovadă concludentă că răspunsul gazdei a jucat un rol important în degradarea parodontală a fost demonstrată prin utilizarea unui inhibitor puternic de ciclooxigenază (flurbiprofen) care a redus cantitatea de pierdere osoasă cauzată de boala parodontală. În alte rapoarte, inhibarea IL-1 și TNF-α a redus recrutarea celulelor inflamatorii (în special monocite și limfocite) către parodonțiu. Ca rezultat, a existat o scădere a pierderii de atașament parodontal și a resorbției osoase. 

Una dintre componentele critice ale răspunsului gazdei este o familie de receptori numiți receptori de tip toll-like (TLR) care detectează prezența bacteriilor. Activarea răspunsului imun înnăscut prin legarea diferitelor componente bacteriene (adică diacil lipopeptide, peptidoglican, LPS, flagelină și ADN bacterian) la TLR are ca rezultat producerea de citokine și chemokine. Odată ce TLR-urile sunt activate, este stimulată o cascadă de semnalizare intracelulară care duce la activarea factorilor de transcripție, cum ar fi factorul nuclear-κB (NF-κB), proteina activatoare-1 (AP-1) și p38 și producerea diferitelor citokine, multe dintre acestea stimulează direct sau indirect formarea de osteoclaste.

Celulele imune și bolile parodontale

Deși răspunsul imun înnăscut și adaptiv funcționează în mod cooperant pentru a preveni diseminarea bacteriilor, ele joacă, de asemenea, un rol major în inflamația gingivală și distrugerea țesutului conjunctiv, ligamentului parodontal și osului alveolar caracteristic parodontozei. Răspunsul inflamator este declanșat de bacterii sau de produsele lor care se leagă de receptorii de recunoaștere a modelelor care induc activitatea factorului de transcripție pentru a stimula expresia citokinelor și chemokinelor.

• Limfocite

Limfocitele sunt celule imune importante care pot produce IL-1, -6 și -17; activator de receptor al ligandului NF-kB (RANKL); şi citokine TNF-a. În prezent, se consideră că atât celulele T, cât și celulele B sunt prezente în țesuturile bolii parodontale și că atât celulele T, cât și celulele B extrase din țesuturile gingivale au fost raportate a fi într-un stadiu mai avansat al ciclului celular decât celulele T și B din sângele periferic.

Există dovezi care sugerează că limfocitele contribuie la ameliorarea pierderii osoase induse de boala parodontală. Una dintre căile patogene sugerate este reprezentată de răspunsurile imune la auto-antigenele, cum ar fi colagenul de tip I, o componentă majoră a parodonțiului. Acest lucru este sugerat deoarece pacienții cu parodontită au un număr mai mare de celule producătoare de anticorpi anticolagen de tip I în gingie în comparație cu sângele periferic. În plus, au fost identificate clone specifice de celule T anticolagen de tip I în țesuturile gingivale inflamate ale pacienților cu parodontită.

De asemenea, s-a demonstrat că a existat o creștere a numărului de celule B CD5+ autoreactive în leziunile de parodontită, iar celulele B CD5+ au produs mai mulți anticorpi IgM și IgG la colagen in vitro decât celulele B CD5-B. Deși mecanismele care induc un răspuns imun la auto-componente nu sunt pe deplin elucidate, mimetismul molecular a fost sugerat pentru a explica legătura dintre infecția cu bacterii și mecanismele autoimune ulterioare.

În timpul fazei cronice a bolii, răspunsul limfocitar a fost în general protector, pentru a facilita eliminarea bacteriilor și pentru a opri progresia bolii. Studiile au arătat că epuizarea anticorpilor limfocitelor B la șobolani normali a crescut pierderea osoasă alveolară într-un model de gavaj cu Actinomyces viscosus și Bacteroides gingivalis. 

La oameni, serul de la pacienții cu parodontită severă care conține titruri mari de anti-P. anticorpii gingivalis au inhibat complet resorbția osoasă in vitro, în timp ce serul de la pacienții cu titruri scăzute nu a reușit să inhibe această resorbție osoasă, confirmând un posibil rol protector al anticorpilor specifici în parodontită.

Pe de altă parte, nivelurile de anticorpi la microorganismele plăcii subgingivale au fost corelate pozitiv cu pierderea osoasă parodontală și s-a dovedit a fi un predictor al pierderii osoase la un grup de pacienți în vârstă. Aceste rezultate indică faptul că anticorpii specifici produși ca răspuns la bacteriile parodontopatice sunt protectori. 

Pe baza faptului că există o schimbare a populațiilor de limfocite în infiltratul inflamator de la celulele T predominante în gingivita la o proporție crescută de celule B în parodontoză, unii cercetători sugerează că susceptibilitatea la progresia bolii parodontale poate implica predominant celule Th2 care produc citokinele necesare pentru proliferarea și diferențierea celulelor B, conducând la activarea policlonală a celulelor B, producerea de niveluri crescute de anticorpi neprotectivi și producerea continuă de IL-1 a celulelor B. 

Nesusceptibilitatea la degradarea parodontală poate implica predominant Th1 care este implicat în activarea celulelor T, imunitatea mediată celular, creșterea IFN-γ a imunității înnăscute și, dacă este necesar, producerea de anticorpi protectori.

• Neutrofile

Neutrofilele sau PMN-urile au fost descrise ca având un rol major în boala parodontală. S-a demonstrat că au atât influențe protectoare, cât și distructive. Dovezile care propun o funcție de protecție se bazează pe observația că pacienții care au tulburări neutrofile, cum ar fi neutropenia ciclică, sindromul Chédiak-Higashi și sindromul de deficiență de aderență a leucocitelor au o susceptibilitate crescută la distrugerea parodontală. Mai mult, MacFarlane și colaboratorii au semnalat afectarea semnificativă a fagocitozei datorită unei rate scăzute de aderență și opsonizare a neutrofilelor de la pacienții cu parodontită refractară comparativ cu pacienții sănătoși. 

Relativ recent, a apărut un nou concept în care hiperactivitatea PMN și eliberarea excesivă de produse toxice de către aceste celule sunt cel puțin parțial responsabile pentru distrugerea țesutului parodontal. Aceste enzime sunt responsabile de distrugerea oxidativă în interiorul fagozomului și pot fi eliberate în micromediul extracelular, crescând stresul oxidativ din vecinătate. Stresul oxidativ manifestat împreună cu nivelurile crescute de citokine în imediata apropiere a osului alveolar poate activa căile de semnalizare O3 și Wnt, care la rândul lor declanșează resorbția osoasă mediată de citokinele RANKL.

• Macrofage/Monocite

Macrofagele sunt mediatori importanți ai inflamației în infiltratul de țesut conjunctiv unde produc mai multe citokine și, de asemenea, prezintă antigene celulelor T. Ele sunt o parte esențială a răspunsului imun înnăscut la infecția intracelulară. Ele produc citokine proinflamatorii care intensifică fagocitoza și în majoritatea cazurilor au ca rezultat eliminarea cu succes a agentului patogen. În plus, macrofagele/monocitele sunt capabile să se diferențieze la osteoclaste ca răspuns la TNF-α în prezența citokinelor RANKL. Aceasta înseamnă că aceste celule formează o legătură cheie între sistemul imunitar și resorbția osoasă.

În boala parodontală, macrofagele/monocitele contribuie major la degradarea țesuturilor. Probele de la pacienții cu parodontită au avut un număr mai mare de macrofage/monocite asociate cu o degradare mai mare a colagenului și un nivel mai ridicat de MMP în comparație cu martorii. 

Folosind o tehnică de imunohistochimie, Crotti și colaboratorii au demonstrat că niveluri semnificativ mai mari de proteină RANKL sunt asociate cu macrofagele în țesuturile parodontitei. S-a demonstrat că agenții patogeni parodontali, cum ar fi A. actinomycetemcomitans și P. gingivalis, activează monocitele și macrofagele și stimulează secreția de mediatori proinflamatori și distructivi ai țesuturilor, cum ar fi IL-1, TNF-α, IL-6 și PGE2. 

Aceste studii demonstrează că unul dintre răspunsurile macrofagelor la invazia bacteriană a țesutului parodontal este producerea de mediatori inflamatori care contribuie la distrugerea componentelor țesutului, inclusiv osul.

Recunoașterea și importanța celulelor imune în timpul regenerării osoase, inclusiv în jurul biomaterialelor osoase, a condus la dezvoltarea unui întreg domeniu numit „osteoimunologie”, care se concentrează pe legătura și interacțiunea dintre sistemul osos și celulele imunitare. 

Cele mai multe studii s-au concentrat pe capacitatea „osteogenă” a diferitelor tipuri de biomateriale osoase și s-a pus mult mai puțin accent pe celulele imune, în ciuda faptului că este primul tip de celulă în contact cu dispozitivele implantabile.

Aceste descoperiri evidențiază și recunosc importanța sistemului imunitar și a osteoimunologiei, ceea ce duce la o schimbare a modelelor tradiționale utilizate pentru înțelegerea și evaluarea biomaterialelor pentru regenerarea osoasă.

Bibliografie: www.ncbi.nlm.nih.gov, BioMed Research International